Onderzoek naar genetische variabiliteit bij erfelijke aortaverwijdingen

Twee mensen met dezelfde genetische aorta-aandoening kunnen toch verschillen vertonen in de ernst van de symptomen. Zo kan de ene persoon wel een aortaverwijding ontwikkelen en de andere niet. Het verklaren van deze genetische variabiliteit is de focus van het wetenschappelijk onderzoek door prof. dr. Bart Loeys (hoofd van de onderzoeksgroep cardiogenetica) en doctoraatsstudente medische wetenschappen Lotte Van Den Heuvel én het studie-onderwerp van het nieuwe fonds voor Cardiogenetica. “Als we weten wat de genetische context is (bij een specifieke genmutatie die een aortaverwijding veroorzaakt), kunnen we op basis hiervan medicatie ontwikkelen, wat op lange termijn de levenskwaliteit van de patiënt verbetert. Bovendien zal ons onderzoek een positief effect kunnen hebben op de gezondheidszorg in het algemeen.”

Binnen het domein van cardiogenetica onderzoekt men erfelijke hart- en vaataandoeningen die te maken hebben met de hartspier, de hartgeleiding, of met de aorta of hoofdslagader (bloedvat dat uit het hart komt). Het onderzoek van prof. dr. Loeys richt zich op de erfelijke aortaverwijdingen of aneurysma’s. Wanneer de aorta te wijd wordt, kan deze scheuren (dissectie) of barsten (ruptuur) en tot de dood leiden.

Eén erfelijke aorta-aandoening, toch verschillende symptomen

“Wat wij willen doen, is beter kunnen voorspellen of iemand die een foutje heeft in het gen dat tot een hartaandoening leidt (aorta-aneurysma-gen), al dan niet een aorta-aneurysma (verwijding) of -dissectie (scheur) gaat krijgen. Het is niet omdat we een foutje in een gen vinden dat we daarom ook met zekerheid kunnen zeggen dat de aorta bij die individuele patiënt gaat blijven groeien en uiteindelijk gaat scheuren,” aldus prof. Loeys. 

Een erfelijke aandoening wordt veroorzaakt door een foutje in één gen. De mens heeft ongeveer 21.000 genen. “Omdat we zien dat twee mensen met dezelfde genetische fout toch niet dezelfde uiting van de ziekte krijgen, vermoeden we dat die andere 20.999 genen mee bepalen wat die ene fout echt tot uiting brengt. We gaan met ons onderzoek dus op zoek naar de “modifiers”: de variatie in de andere 20.999 genen.”

Onderzoek naar het Marfan-syndroom

In samenwerking met de Foundation 101 Genomes (F101G), een privéstichting opgericht door de ouders van een Marfan-patiënt, doen prof. dr. Loeys en zijn team onderzoek naar het Marfan-syndroom, een erfelijke aandoening. “Mensen met Marfan hebben vaak langere vingers en armen en worden groter dan gemiddeld. Ze kunnen oogproblemen hebben, met name lensluxatie waarbij de lens zich verplaatst uit het ophangapparaat. Maar het belangrijkste symptoom, dat bovendien invloed heeft op hun levensverwachting, is dat de aorta van het hart gaat verwijden.”
 
Een foutje in het gen FBN1 (fibrilline-1) ligt aan de oorzaak van het syndroom. “Fibrilline is eigenlijk een bouwsteen die stevigheid moet geven in het bindweefsel van de aortawand, het ophangapparaat van de ooglens en ook van het skelet, vandaar de symptomen. Er zit dus een foutje in dat gen dat maakt dat de fibrilline van slechte kwaliteit is of dat er te weinig van wordt geproduceerd,” legt Loeys uit.

Strategie om genetische variabiliteit te onderzoeken

Om de variatie te vinden bij de 20.999 genen naast FBN1 hebben prof. dr. Loeys en zijn team een strategie bedacht. “We hebben een genmutatie gevonden (foutje in het FBN1-gen) die relatief frequent voorkomt bij Marfan-patiënten én die ook een variabiliteit vertoont (dus sommige patiënten krijgen een aorta-aneurysma/-dissectie en sommige niet). We willen dus weten wat er anders gebeurt in de gezonde en in de afwijkende aorta’s. Als de patiënt geopereerd werd, kunnen we weefsel bekomen van de afwijkende aorta, maar we kunnen niet zomaar een stukje wegnemen van een normale gezonde aorta. Daarom gebruiken we een omweg en hebben we een technologie ontwikkeld via stamcellen.” 
 
Doctoraatsstudente en collega van prof. dr. Loeys, Lotte Van Den Heuvel wordt door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek (FWO Vlaanderen) voor vier jaar gesubsidieerd om de genetische aorta-variabiliteit bij Marfan te onderzoeken. Op 1 november 2019 startte ze met het onderzoek. Ze vult aan: “Het is mogelijk om lichaamscellen (uit een bloed-, urine- of huidstaal) om te zetten naar stamcellen (de allereerste embryonale cellen) en deze op hun beurt te laten veranderen naar de gladde spiercellen (met dezelfde genetische achtergrond) die in de aortawand aanwezig zijn. Dit hele reprogrammatie-proces duurt ongeveer vijf maanden als alles goed gaat.”
 
Wereldwijd hebben Loeys en Van Den Heuvel 250 patiënten gevonden met diezelfde specifieke mutatie die ze gaan onderzoeken. “We gaan hen rangschikken volgens de ernst van hun aorta-betrokkenheid en dan de 10 meest aangetasten en 10 minst aangetasten met elkaar vergelijken. Onlangs hebben we bloedstalen van enkele van hen bekomen zodat we de eerste stap in het onderzoek kunnen doen, namelijk de transformatie van de witte bloedcellen naar de vasculaire gladde spiercellen. Als dit proces afgerond is, kunnen we aan het eigenlijke onderzoek naar de modifiers bij Marfan beginnen. Dan kunnen we onderzoeken hoe de cellen zich gedragen en hoe zich dat verhoudt tot het aanwezige genetische materiaal,” zegt Van Den Heuvel. “Op vier jaar tijd hoop ik 12 testpersonen onderzocht te hebben.”

Langetermijnresultaat van het onderzoek

Marfan-patiënten worden elk jaar opgevolgd met een echo. “De evolutie van de verwijding van de aorta verloopt normaal gezien over 10 tot 20 jaar. We kunnen nog niet voorspellen wanneer iemand een aneurysma of dissectie gaat krijgen. Als de aorta te groot wordt, kunnen we preventief opereren. Maar als we zo’n ingrijpende operatie kunnen voorkomen, is dat uiteraard een belangrijke winst. Met ons onderzoek willen we leren begrijpen waarom deze symptomen wel of niet tot uiting komen. Dan kunnen we medicatie ontwikkelen voor dit specifieke syndroom. We hopen ook dat het onderzoek ons iets leert over aorta-aneurysma’s in het algemeen, zodat we bij uitbreiding alle patiënten met een aorta-aneurysma preventief kunnen helpen. Ongeveer 1% van alle westerse mensen overlijdt aan een aorta-aneurysma of -dissectie, dus dat zijn er jammer genoeg heel wat. Bovendien kunnen we onze onderzoeksstrategie gebruiken om verschillende ziektes te bestuderen en op basis van de geanalyseerde genetische data effectieve behandelingen ontwikkelen. Ons onderzoek kan dus ook de gezondheidszorg voor andere ziektes ten goede komen.”

Ondersteun jij mee het onderzoek?

Om dit onderzoek tot een goed einde te brengen, zijn giften meer dan welkom. De kosten voor het wetenschappelijk onderzoek lopen enorm op. In totaal kost de studie (inclusief transformatie van de cellen, analyse van het genetisch materiaal en de analyse van de genetische variatie) € 5.000 per persoon. Met een twintig personen die onderzocht zullen worden, zal het onderzoek aftikken op een totaal van € 100.000. “Aangezien enkel Lotte’s salaris betaald wordt door het FWO is elke extra donatie welkom,” motiveert Loeys. Wil jij prof. Loeys en zijn team ondersteunen in dit baanbrekende onderzoek? Iedere gift maakt het verschil.