Coronavirus COVID-19

Informatie voor UZA-patiënten en bezoekers | Reserveer hier een afspraak voor een PCR-test
Meer details Meer details

Cardiogenetica verlegt grenzen

Cardiogenetica verlegt grenzen

Datum: 
03/03/2021

Als iemand voor zijn vijftigste overlijdt aan een aortascheur, blijkt de ziekte meestal erfelijk. Een genetische diagnose en opvolging kunnen familieleden beschermen. Ook gentherapie komt dichterbij. Zullen we constructiefouten in onze genen in de toekomst kunnen herstellen? 

Eind 2020 ontving prof. dr. Bart Loeys, adjunct-diensthoofd van het centrum medische genetica van het UZA, de Francqui-Collen Prijs: een erkenning voor zijn baanbrekende onderzoek naar genetische ziekten die de bloedvaten aantasten en de ontdekking van het Loeys-Dietz syndroom in 2005. ‘Het Loeys-Dietz syndroom veroorzaakt vaatafwijkingen, waaronder aortaverwijding’, vertelt Loeys. ‘Bij de ziekte zet de aorta of hoofdslagader geleidelijk uit, waardoor die na verloop van tijd kan scheuren. Het syndroom leidt ook tot specifieke afwijkingen, zoals een gespleten huig of wijd uit elkaar staande ogen.'

Hoewel het syndroom zeldzaam is – het komt voor bij minder dan één persoon op de 100.000  – zag Loeys tijdens zijn opleiding tot klinisch geneticus in de Verenigde Staten meerdere patiënten met zo’n ziektebeeld. 'We vermoedden dat het om een nieuwe genetische aandoening ging. Aangespoord door mijn mentor prof. dr. Harry C. Dietz vond ik uiteindelijk verantwoordelijke mutaties in twee genen.’ 

DNA-staal na overlijden

Loeys bleef sindsdien geboeid door de genetische oorzaken van aortaverwijding, ook wel aorta-aneurysma genoemd. Samen met zijn team ontdekte hij nog andere genen die aan de basis van de ziekte liggen. Wat hen drijft, is de vroegtijdige opsporing van aneurysma’s in erfelijk belaste families om overlijdens te voorkomen. Als je de aortaverwijding tijdig aanpakt, is de levensverwachting daarna immers normaal. 

‘Bij een natuurlijk overlijden voor de leeftijd van 50 jaar is er bijna altijd een erfelijke ziekte in het spel, vaak een aneurysma, een hartspierziekte of hartritmestoornissen. Als we dan de genmutatie in kwestie vinden, kunnen we de eerstegraadsverwanten testen en nagaan wie er nog risico loopt en opvolging nodig heeft’, legt Loeys uit. Die zoektocht heeft meer kans op slagen als er een DNA-staal van de overledene beschikbaar is. Loeys: ‘Ik hamer er daarom altijd op om na een plotse cardiale dood een bloedstaal af te nemen. Daarmee kunnen we dan een zogenoemde moleculaire autopsie uitvoeren. Maar ook een klassieke autopsie blijft cruciaal, omdat ook die ons veel vertelt over de doodsoorzaak.’ 

Alle genen in kaart

Steeds vaker onderzoekt de geneticus het volledige genoom, met andere woorden alle 21.000 genen en de volledige erfelijke code, via de techniek whole genome sequencing. Dat kan vandaag in theorie in enkele dagen en is relatief betaalbaar geworden. Loeys: ‘We weten echter nog niet altijd of een gevonden afwijking betekenisvol is. Maar we leren snel bij en er lopen meer en meer onderzoeken waarbij we whole genome sequencing voor patiënten kunnen uitvoeren. De Europese Gemeenschap wil zelfs het genoom van een miljoen Europeanen analyseren, onder meer om inzicht te krijgen in welke genetische informatie nu precies relevant is: wat is een normale variatie en wat veroorzaakt echt een ziekte?’

Loeys: ‘Als we twijfelen of een mutatie een ziekte kan veroorzaken of niet, stellen we voor om de hele familie toch verder klinisch op te volgen. Zo spelen we op veilig én bouwen we kennis op.’ Studies tonen aan dat de ontdekking van een erfelijke cardiogenetische ziekte bij één persoon gemiddeld een impact heeft op acht familieleden. ‘Sommigen kan je geruststellen, anderen moet je helaas slecht nieuws brengen’, zegt Loeys. 

Erfelijk belaste patiënten worden vaak jaren opgevolgd. Behandelen kan met medicatie die de aortaverwijding afremt of een operatie, die niet helemaal zonder risico is. Maar het onderzoek naar betere therapieën is volop in beweging. Loeys: ‘Momenteel gaan we na of we via medicatie die de celgroei in de aortawand bijstuurt, de kwaliteit ervan kunnen verbeteren. Zo zou je een aorta-ingreep nog langer kunnen uitstellen.’

Foutjes corrigeren

Een stap verder is het corrigeren van de genetische fout, ofwel gentherapie. ‘Met de CRISPR-CAS- techniek kan je genetische codes als het ware wegknippen en door de juiste codes vervangen’, licht Loeys toe. ‘Maar die methode staat nog niet volledig op punt: bij het wegknippen riskeer je elders in het genetisch materiaal foutjes te creëren. En het blijft voorlopig moeilijk om de gentherapie specifiek op één type cellen te richten, bijvoorbeeld de cellen van de aortawand.’ Het team past de techniek in het labo al wel toe op gekweekte cellen van patiënten, om zo meer inzicht te krijgen in het ontstaansmechanisme van hun ziekte. Loeys: ‘Als je in de gekweekte cellen de genetische afwijking corrigeert, verwacht je dat ook de gevolgen van die mutatie verdwenen zijn. Dan ben je zeker dat het een het gevolg is van het ander. We passen die techniek vooral toe bij patiënten met een cardiogenetische aandoening.’

Een andere interessante onderzoekspiste is de compensatie van genetische fouten. Loeys: ‘In de natuur is dat een normaal mechanisme: het verklaart waarom twee personen met eenzelfde genmutatie niet noodzakelijk allebei ziek worden. Dat komt wellicht doordat er bij die ene persoon andere genen de fout compenseren. We hopen dat mechanisme ooit na te bootsen met medicatie.’

Info: dienst medische genetica, T 03 275 97 74

Blijf op de hoogte van nieuws in het UZA via Twitter @uzanieuws en Facebook